廣州7月17日電 (許青青 李建平 鄭鈺)中山大學(xué)的最新一項研究顯示，通過(guò)限制糖分“餓死”腫瘤的飲食或治療策略，可能帶來(lái)適得其反的風(fēng)險。
7月15日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》雜志(Cell)在線(xiàn)發(fā)表了中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊的重磅研究成果。該研究首次系統揭示，低碳飲食、抑制葡萄糖代謝，可能導致TRAIL通過(guò)外泌體傳遞到肺部，顯著(zhù)增加腫瘤肺轉移風(fēng)險。
傳統觀(guān)點(diǎn)認為，活躍的葡萄糖代謝為腫瘤生長(cháng)和擴散提供了能量支持。抑制糖代謝的低碳水飲食，近年來(lái)逐漸被視為一種潛在的抗腫瘤策略。
然而，鄺棟明團隊通過(guò)分析涵蓋15種腫瘤類(lèi)型的大規?；颊邤祿l(fā)現，原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝活性較低的患者，術(shù)后兩年內復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)升高。尤其在肝癌患者中，術(shù)后發(fā)生肺轉移者的腫瘤組織糖代謝水平明顯低于未發(fā)生轉移者。這一現象在多種小鼠腫瘤模型中得到了進(jìn)一步驗證。
值得關(guān)注的是，盡管葡萄糖限制會(huì )促進(jìn)腫瘤向肺部轉移，但最終在肺部形成的轉移灶并非由那些原本葡萄糖受限的腫瘤細胞直接形成。
鄺棟明教授說(shuō)：“我們由此提出假設，葡萄糖代謝受限的腫瘤細胞可能并非直接具備更強的轉移能力，而是通過(guò)‘旁觀(guān)者效應’影響其鄰近的正常代謝腫瘤細胞，從而間接促進(jìn)轉移?！?/p>
圍繞該假說(shuō)，團隊設計了體內轉移模型，經(jīng)過(guò)反復驗證，最終證實(shí)葡萄糖低的腫瘤細胞可通過(guò)外泌體-免疫軸重塑遠端免疫環(huán)境、促進(jìn)代謝正常的細胞發(fā)生肺轉移。
機制研究揭示了背后的復雜通路。葡萄糖剝奪會(huì )誘發(fā)腫瘤細胞內質(zhì)網(wǎng)應激，激活E3泛素連接酶HRD1。該酶促進(jìn)死亡配體TRAIL蛋白發(fā)生K63位點(diǎn)的泛素化修飾，隨后通過(guò)ESCRT復合體將其包裝進(jìn)外泌體中釋放入血循環(huán)。當這些攜帶TRAIL的外泌體抵達肺部后，會(huì )誘導PVR?巨噬細胞極化，進(jìn)而通過(guò)PVR-TIGIT信號軸，耗竭肺部自然殺傷(NK)細胞的關(guān)鍵抗腫瘤免疫功能。這一系列變化最終在肺部營(yíng)造出一個(gè)有利于腫瘤細胞定植的“轉移前生態(tài)位”。
針對這一機制，研究團隊提出干預策略。在多個(gè)動(dòng)物模型中，阻斷TIGIT信號通路不僅顯著(zhù)降低了肺部轉移負擔，對原位腫瘤的生長(cháng)也表現出抑制作用，提示TIGIT是干預代謝應激相關(guān)轉移的潛在新靶點(diǎn)。
團隊同時(shí)發(fā)現，肝癌患者血漿中外泌體攜帶的TRAIL水平，在預測術(shù)后肺轉移風(fēng)險方面展現出卓越性能，其敏感性和特異性均顯著(zhù)優(yōu)于傳統的甲胎蛋白(AFP)標志物及腫瘤體積等指標。這為未來(lái)對高風(fēng)險患者進(jìn)行早期篩查和精準管理提供了強有力的工具。(完) 【編輯:梁異】
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