新冠口服藥來(lái)了！“兩片兒見(jiàn)效”是不是夢(mèng)？
全球首個(gè)獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋，去年11月在英國獲得上市批準，隨后美國輝瑞公司生產(chǎn)的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋2021年12月22日在美國獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個(gè)國家的使用許可。我國原創(chuàng )新冠口服藥物VV116近日也在烏茲別克斯坦獲批上市。
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采 寫(xiě)：本報記者 張佳星
策 劃：劉 莉
有沒(méi)有想過(guò)，如果有了新冠特效藥，你會(huì )選擇打針還是吃藥？
針對新冠病毒特效藥的研發(fā)這兩年來(lái)正如火如荼地進(jìn)行。近期為疫情防控帶來(lái)信心的是小分子口服藥物——
2021年11月以來(lái)，口服的新冠藥物不時(shí)從幕后走向臺前。先是美國默沙東的莫努匹韋(Molnupiravir)和輝瑞的帕昔洛韋(Paxlovid)相繼獲批上市或緊急使用；緊隨其后，我國原創(chuàng )新冠口服藥物VV116也憑借優(yōu)秀的臨床試驗數據于近日在烏茲別克斯坦獲批上市。
相比于大分子藥物(如注射用中和抗體藥物等)，小分子口服藥具有抗病毒效果直接、生產(chǎn)成本和用藥成本低、儲運條件易滿(mǎn)足、服用方便等優(yōu)勢，因此被寄予終結疫情的厚望。
“目前感染新冠病毒的患者中，主要是輕中癥患者，他們占到85%以上，這些人如果能居家就用上小分子口服藥物進(jìn)行治療的話(huà)，不僅可以快速消滅病毒，還可以將傳染給其他人的風(fēng)險降到最低，同時(shí)可以縮短隔離的時(shí)間，對改變我國現有的疫情防控策略可能會(huì )發(fā)揮重要作用?！眹覒狈揽厮幬锕こ碳夹g(shù)研究中心研究員鐘武對科技日報記者說(shuō)，這對于整個(gè)疫情的防控更加有利。
“新冠藥物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服藥物，將成為抗擊大流行和挽救生命的有力工具?！泵绹讓m首席醫療顧問(wèn)安東尼·福奇如是說(shuō)。
“一種易于給藥的口服抗病毒藥物將是我們治療武器庫的重要組成部分?！泵绹鹿诜窝醉憫紫茖W(xué)官大衛·凱斯勒也反復強調口服藥的重要性。
“兩片兒見(jiàn)效”有可能嗎？
20世紀80年代，“兩片兒”的驅蟲(chóng)藥廣告家喻戶(hù)曉。由于能讓種類(lèi)繁多的寄生蟲(chóng)“餓死”，小分子藥物腸蟲(chóng)清(阿苯達唑)被列入世界衛生組織基本藥物標準清單，從而成為最重要的基本健康藥物之一，即俗稱(chēng)的“特效藥”。
對付寄生蟲(chóng)，“兩片兒”清蟲(chóng)，對付新冠病毒，有沒(méi)有可能“兩片兒”消滅病毒呢？新冠病毒口服特效藥也想達到類(lèi)似的效果：吃藥后再測體內的病毒載量，出現陡降或者壓根檢測不出來(lái)的情況。這可能嗎？
“一種藥物，是不是能夠口服，取決于它本身的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)?！辩娢浣忉屨f(shuō)，其中主要的衡量標準是生物利用度，如果口服方式影響藥物有效成分的吸收、代謝生物利用度很低就沒(méi)有辦法做成口服用藥。
換句話(huà)說(shuō)，口服藥物到達體內和病毒“作戰”，要經(jīng)過(guò)的路程和環(huán)境比注射更波折、也更復雜，比如該藥物需要“扛得過(guò)去”胃里的酸性環(huán)境、體內的蛋白酶等，如果該藥物在與病毒“正面對戰”前就被消耗掉了，或者代謝成為另一種無(wú)活性物質(zhì)，它將無(wú)法成為口服用藥。
大名鼎鼎的瑞德西韋是難以成為口服藥的典型代表。2020年10月22日，美國食品藥品管理局(FDA)便批準了吉利德公司的瑞德西韋用于治療新冠住院患者。與其他藥物緊急使用許可不同，瑞德西韋成為美國首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物，也是迄今為止唯一在美國正式獲批的小分子藥物。
但口服瑞德西韋的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用藥很難發(fā)揮藥效，因此，只能做成注射液，直接注射進(jìn)入血液來(lái)發(fā)揮藥效。
注射使用對藥物的使用便利性產(chǎn)生了一定的限制。吉利德公司也意識到了這一點(diǎn)，開(kāi)始探索通過(guò)霧化器的方式給藥，但仍沒(méi)有彌補其在便利性上與口服藥的巨大差距。
可見(jiàn)，在尋找口服的新冠特效藥時(shí)，醫藥領(lǐng)域不僅需要搞清作用機理，選擇不同的“進(jìn)攻點(diǎn)”阻遏病毒，還需要從最本質(zhì)的化學(xué)屬性上下功夫，研制出適應全球大流行、易于大規模生產(chǎn)、易于大規模使用的藥物。
在多款以注射形式出現的中和抗體藥物獲批緊急使用之后，小分子口服新冠藥物姍姍來(lái)遲，也就不奇怪了。
全球首個(gè)獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋，2021年11月在英國獲得上市批準，隨后美國輝瑞公司生產(chǎn)的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋于2021年12月22日在美國獲批緊急使用。這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個(gè)國家的使用許可。
我國科研院所與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)的新冠口服藥VV116于2021年12月30日在烏茲別克斯坦獲批上市，在國內已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床試驗，預計年內通過(guò)臨床試驗后，有望下半年啟動(dòng)上市申請。
中國的“116”能否成黑馬？
相關(guān)研發(fā)單位披露，VV116在臨床前藥效學(xué)研究中有不錯的表現。中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員沈敬山等團隊在腺病毒小鼠模型上的試驗中發(fā)現，口服VV116可使病毒滴度降低到檢測限以下，并顯著(zhù)改善實(shí)驗模型動(dòng)物肺組織病理變化。
在模型小鼠身上的試驗證明，VV116有成為特效藥黑馬的潛質(zhì)，服下后能大大降低體內病毒的載量。
“上海藥物所作為主要研發(fā)力量研制的VV116，目前看比較有希望成為新冠治療的有效用藥?！辩娢浔硎玖藢@一國產(chǎn)小分子口服藥的信心，他解釋?zhuān)琕V116攻擊新冠病毒的基本原理與瑞德西韋相似，都是攻擊新冠病毒的核心酶，瑞德西韋在美國等地的臨床治療效果表明，這一藥物作用原理對新冠病毒是有效的，而且VV116更大的優(yōu)勢是做到了口服。
從原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶(RdRp，RNA依賴(lài)的RNA聚合酶)，通過(guò)破壞新冠病毒自我復制的流水線(xiàn)，“圍剿”病毒。
具體是怎么做到呢？作為新冠病毒的核苷類(lèi)似物，VV116可以偽裝成一個(gè)病毒需要的核苷酸。病毒入侵后會(huì )在人體細胞內“招募”各種生產(chǎn)物資，VV116偽裝“摻入”到關(guān)鍵的“零配件”核苷酸中，當RNA聚合酶作為大的生產(chǎn)機器循環(huán)裝配新冠病毒時(shí)，VV116一進(jìn)入就會(huì )導致大機器“卡殼”，使得病毒自我復制的流水線(xiàn)“罷工”，無(wú)法在人體內繁衍。
對病毒蛋白大機器的運轉機理研究得越透，零件、齒輪拆分得越精細，那么小分子藥物“偽裝—進(jìn)入—卡殼”的效率越高。
2020年3月之前，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結構信息，核苷酸類(lèi)似物如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制并不明確。
兩年來(lái)，中國科學(xué)家對于RNA聚合酶的運轉機理做了細致剖析，可以說(shuō)是“了如指掌”。我國饒子和院士團隊持續對新冠病毒的RNA聚合酶及其復合物的精密結構進(jìn)行解析，并不斷“拍下”其在“運轉”過(guò)程中的高清“照片”，通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)找到核心靶點(diǎn)，并闡明了相關(guān)藥物的作用機理以及副作用機理。例如，2021年刊《細胞》刊文稱(chēng)，研究團隊發(fā)現了病毒竟可以通過(guò)“反式回溯”的方式對錯配堿基和抗病毒藥物進(jìn)行“剔除”，這闡明了核苷酸類(lèi)似物藥物(瑞德西韋)效果不良的分子機制。
基礎研究中的發(fā)現，幫助針對聚合酶的抗病毒藥物不斷優(yōu)化，將其“打磨”得越來(lái)越接近特效藥。
特效藥的研發(fā)需要不斷打磨、不斷改進(jìn)缺點(diǎn)。例如，此前由于瑞德西韋可能會(huì )產(chǎn)生嚴重副作用，世界衛生組織曾評估不建議使用該藥物進(jìn)行治療。而VV116在保持了核苷酸類(lèi)似物骨架的同時(shí)，在化學(xué)基團的修飾和優(yōu)化中做了關(guān)鍵性的工作。一系列臨床前安全性評價(jià)實(shí)驗顯示，VV116的安全性較好且無(wú)遺傳毒性。
“通過(guò)分子水平上的基團改進(jìn)和優(yōu)化，VV116還解決了無(wú)法口服的問(wèn)題?！辩娢浣忉?zhuān)琕V116作為全新的核苷類(lèi)似物小分子，口服以后不會(huì )被分解，能夠快速進(jìn)入血液，發(fā)揮抗病毒作用，大大提高了生物利用度，這一點(diǎn)是其核心優(yōu)勢。
“老藥新用”是另一條路？
除了專(zhuān)門(mén)針對新冠病毒努力研制新藥外，很多科學(xué)家也著(zhù)力從老藥中尋找對抗新冠病毒的“佼佼者”。
在兩年前的疫情初期，我國在重大新藥創(chuàng )制國家科技重大專(zhuān)項支持的平臺上迅速篩選了大量原本用于治療其他疾病的“老藥”：法匹拉韋、磷酸氯喹、可利霉素等能在體外有效抑制新冠病毒的藥物脫穎而出。它們中有的在實(shí)踐中沒(méi)有展現出抗擊新冠病毒的實(shí)力，有的仍活躍在疫情防控一線(xiàn)，有的正在開(kāi)展新適應癥的臨床試驗……
時(shí)至今日，在俄羅斯、土耳其、沙特、印度、泰國、老撾、越南……法匹拉韋片已經(jīng)獲批用于新冠治療，并在部分民眾中免費發(fā)放。泰國網(wǎng)報道，泰國醫療廳廳長(cháng)頌薩1月18日回應媒體時(shí)表示，若患者病情出現變化，需盡快為其分配法匹拉韋。
但這些老藥對新冠的有效性卻始終未獲得學(xué)術(shù)界的普遍認可。這又是為什么呢？
“以法匹拉韋為例，目前還缺乏符合雙盲、隨機對照這樣具有最高證據等級的循證證據。但不少開(kāi)放性研究和回顧性研究表明法匹拉韋是有效的?！辩娢浔硎?，在現實(shí)世界中，很多國家例如俄羅斯、沙特、土耳其、印度等在用法匹拉韋來(lái)治療新冠，效果也不錯。
新冠疫情兩年來(lái)，老藥新用的例子不在少數。
對老藥新用的科學(xué)研究一直沒(méi)有停止過(guò)。
一種名為“千金藤素”的藥物最近也在學(xué)術(shù)界“火”了起來(lái)。兩年前中國科學(xué)家即發(fā)現其具有抗新冠病毒的高活性，兩年后，加拿大藥企終于開(kāi)啟了臨床試驗。
“千金藤素是一種用于治療白細胞減少癥的老藥，它在我們的篩選平臺上表現出比瑞德西韋等其他藥物更高的抗新冠病毒活性?！北本┗ご髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院院長(cháng)、中國—世界衛生組織新冠病毒溯源聯(lián)合研究專(zhuān)家團隊動(dòng)物與環(huán)境組中方組長(cháng)童貽剛說(shuō)。
兩年以來(lái)，日本國立傳染病研究所、美國芝加哥大學(xué)研究團隊等多個(gè)國際團隊相繼證明了千金藤素的抗新冠能力。相關(guān)論文發(fā)表在了《科學(xué)》雜志上。
2021年最后一天，童貽剛實(shí)驗室公號發(fā)布快報：加拿大藥企的千金藤素臨床試驗計劃被美國FDA認可。
“理論驗證終于進(jìn)展為臨床實(shí)踐的檢驗，進(jìn)一步的研發(fā)仍需要國家支持和有經(jīng)驗、有實(shí)力的藥企主導?！蓖O剛期待未來(lái)千金藤素的臨床試驗結果能夠為人類(lèi)戰勝新冠疫情找到“金鑰匙”。
令人欣喜的研究結果接二連三?！靶吕下?lián)用”也是一種思路。一項有趣的最新研究表明，用“老藥”法匹拉韋和“新星”莫努匹韋的聯(lián)合治療，不僅讓60%的患病動(dòng)物檢測不到病毒，還阻止了密接動(dòng)物被感染。
循著(zhù)丙肝“前車(chē)之轍”可行嗎？
尋找口服特效藥，還有一門(mén)招法叫循“前車(chē)之轍”。
新冠病毒是一種單股正鏈的RNA病毒(一種病毒類(lèi)別)，那么之前人類(lèi)對付的病毒里有沒(méi)有相同類(lèi)型的呢？
還真有。如今已能被徹底治愈的丙型肝炎病毒就同樣是單股正鏈RNA病毒，兩種病毒從某個(gè)角度來(lái)看有點(diǎn)像，治丙肝的藥有沒(méi)有可能拿來(lái)治新冠呢？
國際不少學(xué)者發(fā)表了“丙肝藥物再利用治療新冠”的觀(guān)點(diǎn)，也有不少研究對比各種丙肝藥物的新冠療效。北京地壇醫院主任醫師蔡晧東在她的《丙型肝炎直接抗病毒藥能治療新冠肺炎嗎？》中介紹了國際的多項研究結果，表明不少抗丙肝病毒的藥物具有抗新冠的作用。
在重大新藥創(chuàng )制國家科技重大專(zhuān)項支持下，我國藥企歌禮自主研發(fā)的“姊妹藥”聯(lián)合使用方案，可以在12周內通過(guò)全口服藥物的方式治愈丙肝。憑借在丙肝藥物方面的研發(fā)經(jīng)驗，歌禮開(kāi)展了兩個(gè)口服抗新冠病毒藥物ASC10和ASC11的研發(fā)。兩個(gè)新藥的作用機理與兩款已在美國獲批緊急使用的藥物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通過(guò)抑制酶的作用，降低病毒載量。
“歌禮研發(fā)的兩個(gè)抗新冠病毒化合物是全新的，與默沙東及輝瑞藥物不同。我們已經(jīng)申報多項化合物和用途專(zhuān)利?！备瓒Y相關(guān)負責人表示，“我們的動(dòng)物試驗數據顯示ASC10與默沙東的莫努匹韋相比有更好的生物利用度?！?/p>
循著(zhù)丙肝特效藥“前車(chē)之轍”，新冠特效藥還會(huì )遠嗎？
即將到來(lái)的口服藥價(jià)格幾何？
為了應對日益嚴峻的新冠疫情，美國、歐盟等均部署了體量龐大的計劃，用以推動(dòng)藥物的研發(fā)、試驗、生產(chǎn)、推廣。1月18日，輝瑞宣布擬在未來(lái)5年投資5.2億歐元加強生產(chǎn)，以實(shí)現2022年全球生產(chǎn)1.2億個(gè)療程新冠口服藥帕昔洛韋的目標。
1月20日消息，默沙東與27家仿制藥制造公司簽訂協(xié)議許可供應或仿制，為全球105個(gè)中低收入國家或地區生產(chǎn)及供應莫努匹韋，其中包括5家中國企業(yè)。
那么即將到來(lái)的口服藥，價(jià)格幾何？
有資料分析，以美國政府52.9億美元訂購1000萬(wàn)個(gè)療程來(lái)計算，輝瑞帕昔洛韋每個(gè)療程的價(jià)格高達529美元。以22億美元購買(mǎi)310萬(wàn)療程莫努匹韋的價(jià)格計算，默沙東新冠口服藥莫努匹韋每個(gè)療程的價(jià)格約為700美元。盡管如此，這與發(fā)達國家注射用中和抗體藥物每劑2100美元的價(jià)格相比，已經(jīng)少了一大半。
我國的口服新藥VV116的價(jià)格目前沒(méi)有相關(guān)資料披露，但從成本上講，小分子藥物易于大規模生產(chǎn)，成本將大大低于中和抗體藥物。
除了記者前面提到的研發(fā)進(jìn)展，我國還有兩個(gè)口服新冠藥物備受關(guān)注——阿茲夫定和普克魯胺。資料顯示，真實(shí)生物的阿茲夫定已完成三期臨床試驗，正在申請數據揭盲，預計2月份公布臨床數據；而開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺治療新冠非住院患者三期臨床試驗中期分析沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)性，計劃調整臨床試驗方案繼續推進(jìn)。
新藥研發(fā)進(jìn)程在過(guò)去以十數年為周期，在新冠大流行期間，包括藥用分子篩選、動(dòng)物試驗、臨床前研究、臨床試驗、上市申請審批等在內的鏈條上的全部環(huán)節都被“上緊了發(fā)條”，各國投入的研發(fā)資源和研發(fā)力度前所未有。
以全球制藥產(chǎn)業(yè)百年來(lái)的經(jīng)驗積累，對戰新冠病毒的突襲與善變，終止疫情或許用不了太久。 【編輯:張楷欣】
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